Porque a variação do delta SARS-CoV-2 é mais infecciosa

Peritos alemães explicados recentemente porque a variação do delta do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) é mais infecciosa e patogénico do que seu antepassado. Conduzindo uma série in vitro de experiências, revelou que capacidade aumentada para induzir a fusão da pilha-à-pilha (syncytia) e a susceptibilidade reduzida à vacina e aos anticorpos infecção-induzidos faz a variação do delta mais infecciosa do que variações previamente de circulação. O estudo está actualmente disponível no server da pré-impressão do bioRxiv*.

Desde sua emergência ao fim de dezembro de 2019, SARS-CoV-2, o micróbio patogénico causal da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), submeteu-se a mais de 12.000 mutações, a maioria de que seja neutro, e assim, não contribui à evolução viral. Contudo, a aquisição de mutações específicas em proteínas estruturais e não-estruturais causou a emergência da novela, umas variações SARS-CoV-2 mais virulentos.

As mutações que apareceram na proteína viral do ponto são particularmente vitais porque podem significativamente influenciar a infectividade viral, a virulência, e a capacidade imune da evasão.

Uma variação nova de SARS-CoV-2 que pertence à linhagem B.1.617 tem causado recentemente um impulso maciço nos casos COVID-19 novos na Índia. A linhagem é dividida mais em três secundário-linhagens, a saber B.1.617.1, B.1.617.2, e B.1.617.3. Embora estes emergissem primeiramente na Índia, a variação B.1.617.2 tornou-se logo dominante em muitos países, incluindo o Reino Unido.

Devido à infectividade e à parogenicidade significativamente aumentadas, a Organização Mundial de Saúde (WHO) designou a variação B.1.617.2 como a “variação do interesse” (VOC).

No estudo actual, os cientistas avaliaram a susceptibilidade da variação B.1.617.2 à neutralização por anticorpos infecção-induzidos vacinais ou naturais.

Mutações na variação B.1.617.2

A proteína do ponto da variação B.1.617.2 contem nove mutações na subunidade S1 e uma mutação na subunidade S2. Na subunidade S1, cinco mutações estam presente no domínio do N-terminal que contem locais obrigatórios (resumos) para anticorpos de neutralização. Além, duas mutações estam presente no domínio receptor-obrigatório da subunidade S1, que é sabido para influenciar a neutralização e a infectividade anticorpo-negociadas. Entre as três mutações restantes, dois são conhecidos para aumentar a angiotensin-conversão da enzima 2 (ACE2) ligação, réplica viral, e segmentação da proteína do ponto no local S1/S2.    

Entrada da pilha de anfitrião da variação B.1.617.2

Para investigar se B.1.617.2 tem uma capacidade mais alta para incorporar pilhas de anfitrião, os cientistas conduziram uma série de experiências em pilhas do rim do macaco verde africano e rim, dois pontos, e as pilhas humanos do pulmão que expressam ACE2 endógeno.

Os resultados revelaram que B.1.617.2 pode incorporar pilhas do rim do ser humano e do macaco com eficácia similar como o selvagem-tipo SARS-CoV-2. Contudo, para pilhas humanas dos dois pontos e do pulmão, B.1.617.2 mostrou que 1,5 a dobra e 2 dobram a capacidade mais altamente de invasão, respectivamente, comparada ao selvagem-tipo vírus.

Estas observações indicam que a entrada proteína-negociada ponto da pilha de anfitrião pode variar entre tipos da pilha e que B.1.617.2 tem uma eficácia mais alta em pilhas entrando do pulmão e dos dois pontos.

Desde que a proteína do ponto de B.1.617.2 não exibiu o emperramento ACE2 aumentado, os cientistas sugerem que a entrada aumentada de B.1.617.2 em pilhas dos dois pontos e do pulmão não esteja negociada pelo emperramento ACE2 aumentado.

Além da indução viral envolva - a fusão da membrana de pilha do anfitrião, os disparadores da proteína do ponto a fusão de pilhas contaminadas com pilhas próximas para formar grandes pilhas multinucleated (syncytia). Dado o facto que ponto-induziu a formação dos syncytia contribui COVID-19 à patogénese, cientistas investigados se a infecção B.1.617.2 está associada com a formação aumentada dos syncytia.

Conduzindo in vitro experimenta em pilhas humanas do pulmão expressar níveis elevados de ACE2, revelaram que a expressão do selvagem-tipo ponto conduz à formação dos syncytia, visto que a expressão do ponto B.1.617.2 conduz a uma formação mais alta e maior da dobra 2,5 dos syncytia.

Entrada da pilha e evasão da neutralização anticorpo-negociada pela proteína do ponto de SARS-CoV-2 B.1.617.2. (a) Dados da transdução normalizados contra o fundo do ensaio (relativo para figurar 1C). A experiência foi executada como descrito na legenda da figura 1C. São apresentados os dados (médios) médios dos mesmos seis replicates biológicos (cada um conduzido com técnico quadruplicates) como apresentado na figura 1C com a diferença que a transdução era normalizada contra os sinais obtidos das pilhas inoculadas com as partículas que não carregam nenhuma glicoproteína viral (fundo, grupo como 1). Além, os dados da transdução das partículas que carregam VSV-G são incluídos. As barras de erro indicam SEM. (b) Lugar das mutações (cinzentas) obrigatórias L452R e T478K do domínio do receptor (vermelho) SARS-CoV-2 da variação B.1.617.2 no contexto das relações para o emperramento ACE2 (alaranjado) e a ligação dos anticorpos monoclonais usados para a terapia COVID-19. (c) Um anticorpo não relacionado do controle não afecta a entrada da pilha das partículas do pseudotype que carregam dados individuais da neutralização do PESO SARS-CoV-2, do B.1.351 ou do B.1.617.2 S (d) para o plasma convalescente (relativo para figurar 1F). As partículas de Pseudotype que carregam as proteínas indicadas de S foram incubadas (30 minuto, °C) 37 com diluições diferentes do plasma convalescente antes de ser inoculada em pilhas de Vero. A eficiência da transdução foi determinada medindo a actividade vírus-codificada do luciferase em lysates da pilha no posttransduction de 16-18 h. São apresentados os dados de uma única experiência representativa conduzida com técnico quadruplicates. Para a normalização, a inibição de entrada proteína-conduzida S nas amostras sem plasma foi ajustada como 0%. As barras de erro indicam o SD. Os dados foram usados mais calcularam a diluição que do plasma/soro aquele conduz à redução a 50% na entrada proteína-conduzida S da pilha. (e) Dados individuais da neutralização para o soro do vaccinee (relativo para figurar 1G). As partículas de Pseudotype que carregam as proteínas indicadas de S foram incubadas (30 minuto, °C) 37 com diluições diferentes do soro dos indivíduos vacinados com a vacina Comirnaty/BNT162b2 de Pfizer/BioNTech antes de ser inoculada em pilhas de Vero. A eficiência da transdução foi determinada medindo a actividade codificada virus31 do luciferase em lysates da pilha no posttransduction de 16-18 h. São apresentados os dados de uma única experiência representativa conduzida com técnico quadruplicates. Para a normalização, a inibição de entrada proteína-conduzida S nas amostras sem plasma foi ajustada como 0%. As barras de erro indicam o SD. Os dados foram usados mais calcularam o NT50 mostrado.

Capacidade imune da evasão da variação B.1.617.2

Os cientistas testaram a eficácia de quatro anticorpos monoclonais terapêuticos em neutralizar a variação B.1.617.2. De anticorpos testados, somente Bamlanivimab não neutralizou B.1.617.2. Outros três anticorpos exibiram a eficácia similar variação em selvagem-tipo vírus e em B.1.617.2 de neutralização. Estas observações indicam que o monotherapy de Bamlanivimab não pode ser eficaz em tratar a infecção B.1.617.2.

Significativamente, os anticorpos derivados de COVID-19 recuperaram pacientes, e os indivíduos de BNT162b2-vaccinated mostrados reduziram ligeira a eficácia em neutralizar a variação B.1.617.2 em relação ao selvagem-tipo vírus. Ao contrário, a variação B.1.315, que foi detectada primeiramente em África do Sul, mostrada uma capacidade significativamente mais alta para iludir a imunidade da infecção e vacinação-induzida.

Significado do estudo

O estudo revela que a capacidade aumentada da variação B.1.617.2 para invadir pilhas do pulmão pode aumentar a infectividade e a parogenicidade. Apesar de uma mais baixa susceptibilidade à neutralização anticorpo-negociada, B.1.617.2 pode eficazmente ser controlado pela imunidade desenvolvida em resposta à infecção ou à vacinação natural.